RhoAROCK信号通路与糖尿病肾脏病发病机制的研究进展2024 .pdf

RhoA/ROCK信号通路与柚尿病肾脏病发病机制的研究诳展2024

摘要

糖尿病肾脏病(DKD)是筮尿病患者严重的循血管并发症之一，寻找DKD

发病的机制对延缓DKD的进展十分重要.RhoA/ROCK信号通路参与了

DKD的多个病理生理恭乱，如炎症反应、上皮间充质转化、线粒体功能隔

碍、氧化激和屏障功能损伤等.该文重点从上述几个方面综述

RhoA/ROCK信号通路在DKD中的作用及其可能机制.

糖尿病肾脏病(diabetickidneydisease,DKD)是终末期肾病的主要原

因.国际糖尿病联盟预测，到2045年糖尿病患者的绝对人数将较2021

年增加46%(1］，其中近1/3的糖尿病患者合并DKD,预防和延缓

DKD的发生发展成为目前研究的重点问题,RhoA/ROCK信号通路通过

调节细胞的收缩'黏附、生长和凋亡参与多种疾病的发生发展，近年来越

来越多的证据表明RhoA/ROCK信号通路的激活^与了DKD的多个病理

生理环节.我们对RhoA/ROCK信号通路对DKD影响的饥制进行综述，

期望为临床干预提供思路.

一、RhoA/ROCK信号通路的概述

RhoA是G蚩白Ras超家族中的一员,主要通过结合三磷酸鸟苜

(guanosinetriphosphate,GTP)或二御酸鸟昔(guanosine

diphosphate,GDP)调控多种信号通路.岛苜酸交换因子可催似亥甘酸

使RhoA与GTP结合转化为活性状态,GTP隅激活传白可使RhoA与GDP

始合转化为失活状态【2]・ROCK是RhoA活化后的下游犯效应分

子，作为细胞信号转导雷白在机体不同组织中广泛表达.目前发现有

ROCK(又称p60ROCK取ROK。)和ROCK2(又称Rho激酶或ROK

a)两种亚型.ROCK主要表达在置脏、肝脏.肺和墨丸，与中心体、质

膜、细胞黏附位点和囊泡共定位，主要参与成力纤维的形成；ROCK2主

要表达在大脑和肌肉组织，多位于细胞质中，与中心体、肌动蜜白和波形

蛋白共定位[3],参与细胞骨架重建、细胞分裂、增殖、迁移等细

胞生物学活动[4].ROCK蛋白有1个位于氨基酸末端的催化激酶

结构域，该结构域由包含Rho结合结构域的卷曲螺旋结构域和富含半胱氮

酸结构域的PH(pleckstrin-homology)结构域组成。ROCK蛋白的Rho

结合结构域与RhoGTP皓合后抑制性折自结构改变，激酶结构域释放.

多个氮基酸位点磷酸化，ROCK激活.肌球蛋白轻链磷酸酶明亚基1

(myosinphosphatase-targetingsubunit1,MYPT)是肌球蛋白轻

链磷酸酶的郭向调节亚基，ROCK可对MYPT的特定点位进彳谢饰，使

其发生嶙酸化[5],MYPT磷酸化水平增强是RhoA/ROCK被激

活的重要标志.P-MYPT可抑制肌球蛋白轻链嶙酸酶活性，下调肌球里

白轻链(myosinlightchain,MLC)去磷酸化,p-MLC在细胞内堆枳,

与肌动蛋白交联增多,细胞骨架肌纤维和肌动蛋白应力纤维收缩，细胞骨

架重组[6].

二、RhoA/ROCK信号通路与DKD

dkd的发病机制主要包括肾小球血流动力学改变、肾素血管紧张索-醉国

酮系统过度激活.炎症及氧化应激损伤.调传和表观iS传失调、内皮细舸

损伤和线粒体功能障碍等［7〕.近年来越来越多的研究发现.

RhoA/ROCK通路激活是DKD的关锻肥点.高陪谪导晚期糖基化终产物

(advancedglycationendproduct,AGE\肿瘤坏死因子a(tumor

necrosisfactora,TNF-a)和转化生长因子B(transforminggrowth

factor-p,TGF-p)等炎症因子增多，激活肾小球内皮细胸、系膜细胞和

肾小管上皮细胞RhoA/ROCK途径，促进MYPT磷酸化，p-MLC增多

可促使细胞骨架收缩细胞膜通透性增加细胞间黏防连接丧失［8.9］.

ROCK与活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)和AGE等员有协同

作用，通过激活埃兹蚩白、根蛋白和膜